Dos leyendas incaicas atribuyen su fundación a su primer jefe de estado, un personaje legendario llamado Manco Cápac, junto a su hermana y consorte Mama Ocllo. En ambas se afirma que el lugar fue revelado por el dios sol (Inti) a los fundadores después de una peregrinación iniciada al sur del Valle Sagrado de los Incas.
Por datos arqueológicos y antropológicos se ha ido estudiando el verdadero proceso de la ocupación del Cuzco. El consenso apunta a que, debido al colapso del reino de Tiahuanaco se produjo la migración de su pueblo.[cita requerida] Este grupo de cerca de 500 hombres se habría establecido paulatinamente en el valle del río Huatanay, proceso que culminaría con la fundación del Cuzco. Se desconoce la fecha aproximada pero gracias a vestigios se acuerda que el emplazamiento donde se ubica la ciudad ya se encontraba habitada hace 3000 años. Sin embargo, considerando únicamente su emplazamiento como capital del Imperio incaico (mediados del siglo XIII) el Cuzco aparece como la ciudad habitada más antigua de toda América.
Crónicas antiguas como las del cronista Pedro Sarmiento de Gamboa afirman la existencia de grupos étnicos en el valle de Cuzco antes del surgimiento del Imperio Inca. Dicho autor menciona a los Guallas, los Sahuasiray y los Antasayas como los pobladores más antiguos; en tanto que los Alcavizas, Copalimaytas y Culunchimas son considerados moradores más recientes. También sabemos que los Ayarmacas habitaban la región, siendo los únicos que no fueron doblegados por los Incas, convirtiéndose en sus principales rivales en el dominio de la comarca.
Cuzco fue la capital y sede de gobierno del Reino de los incas y lo siguió siendo al iniciarse la época imperial, convirtiéndose en la ciudad más importante de los Andes y de América del Sur. Este centralismo le dio auge y se convirtió en el principal foco cultural y eje del culto religioso.
Se atribuye al gobernante Pachacútec el haber hecho del Cuzco un centro espiritual y político. Pachacútec llegó al poder en 1438, y él y su hijo Túpac Yupanqui dedicaron cinco décadas a la organización y conciliación de los diferentes grupos tribales bajo su dominio, entre ellos los Lupaca y los Colla. Durante el periodo de Pachacútec y Túpac Yupanqui, el dominio de Cuzco llegó hasta Quito, al norte, y hasta el río Maule, al sur, integrado culturalmente a los habitantes de 4.500 km de cadenas montañosas.
